Quimioterapia con trióxido de arsénico (ATO)
Los resultados con el uso de ATO en el tratamiento de pacientes recién diagnosticados con APL de riesgo bajo a intermedio han sido muy favorables. Estos éxitos también han estimulado la investigación científica que investiga el uso potencial de la ATO en muchos otros cánceres distintos de la APL, incluidas neoplasias no leucémicas como el cáncer de colon metastásico y el tumor cerebral, glioblastoma multiforme.
La ATO a menudo se combina con el ácido retinoico todo trans (ATRA), un agente retinoide utilizado en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. Los compuestos retinoides pueden unirse a los receptores de las células para tener acciones importantes en los ciclos de vida celulares. La combinación de ATRA más ATO ha demostrado ser superior a la quimioterapia ATRA plus en el tratamiento de pacientes de riesgo estándar con leucemia promielocítica aguda (APL) recién diagnosticada.
¿Cómo funciona la ATO??
El mecanismo de acción de la ATO no se entiende completamente..En estudios de laboratorio de células de leucemia promielocítica humana, la ATO causó cambios en la apariencia de las células, así como roturas en el ADN, ambas indicativas de un proceso conocido como apoptosis o muerte celular programada.
La ATO también causa daño a la proteína de fusión producida por estas células promielocíticas, llamada Leucemia pro-mielocítica / Receptor de ácido retinoico alfa (PML / RAR alfa). Las proteínas de fusión son proteínas creadas a través de la unión de dos o más genes que originalmente codificaron proteínas separadas.
ATO para APL
La ATO está aprobada para su uso en el tratamiento de ciertos casos de leucemia promielocítica aguda, o APL, de la siguiente manera:- APL de riesgo intermedio a reciente recién diagnosticado, por el cual la ATO se usa en combinación con ácido todo retinoico trans o ATRA.
- APL recidivante / refractaria, en personas cuyos tratamientos previos incluyeron un retinoide y quimioterapia, en presencia de ciertos cambios genéticos en las células cancerosas: la translocación t (15; 17) y / o la presencia de leucemia procelocítica / ácido retinoico -receptor alfa (PML / RAR-alfa) gen.
- APL de riesgo bajo o intermedio = recuento de WBC inicial ≤10,000 / microL;
- APL de alto riesgo = recuento de WBC inicial> 10,000 / microL.
Las tasas de respuesta de otros subtipos de AML a ATO no se han examinado. Los estudios con ATO están en curso y, en el futuro, puede haber varias aplicaciones adicionales para este agente en el tratamiento del cáncer..
ATO + ATRA como terapia de inducción
El tratamiento de la APL difiere del de otros tipos de AML. El primer paso del tratamiento, conocido como inducción, tiene como objetivo lograr la remisión e implica forzar a las células anormales de APL, los promielocitos, a crecer hacia células más normales..El ácido todo-trans-retinoico, o ATRA, es un fármaco no quimioterapéutico que se usa a menudo para la inducción, ya que obliga a los promielocitos malignos a convertirse en neutrófilos. Es un compuesto relacionado con la vitamina A. La ATRA, por sí sola, sin embargo, generalmente no es suficiente para realizar la tarea de inducir la remisión, es decir, las remisiones con la ATRA, por sí solas, son de corta duración y duran solo unos pocos meses..
Por lo tanto, ATRA generalmente se combina con otros agentes para inducir la remisión en personas con APL. El ATRA combinado con la quimioterapia basada en antraciclina es el tratamiento estándar para el cual se cuenta con la experiencia clínica más extensa y la mayor cantidad de datos..
Sin embargo, hay un poco de interés en el uso de ATO (cuando esté disponible) con ATRA, en lugar de la quimioterapia estándar basada en antraciclina. Inicialmente, esto se consideraba una opción para las personas que no podían tolerar la quimioterapia basada en antraciclina. Sin embargo, los datos recientes de ensayos clínicos sugieren que la combinación de ATRA + ATO puede producir resultados que son tan buenos, si no superiores a, los regímenes estándar que combinan ATRA con quimioterapia en los pacientes adecuados..
La mayoría de los datos de ATRA + ATO provienen de estudios en los que las personas tenían APL de bajo riesgo y APL de riesgo intermedio; hay menos información disponible sobre cómo ATRA + ATO podría compararse con la quimioterapia ATRA + en pacientes con APL de alto riesgo.
Terapias de Consolidación
Al igual que con otros tipos de AML, los pacientes con APL continúan recibiendo tratamiento adicional, mucho después de que se haya completado su régimen de inducción inicial, y este tratamiento posterior se conoce como terapia de consolidación..Los regímenes de medicamentos específicos utilizados dependen en parte de los tratamientos que se administraron como terapia de inducción. Ejemplos de terapias de consolidación a continuación:
- Antraciclina + ATRA durante algunos ciclos (se pueden usar diferentes antraciclinas en diferentes ciclos)
- Antraciclina + citarabina durante al menos 2 ciclos
- ATO durante 2 ciclos durante aproximadamente 75 días, luego ATRA + antraciclina durante 2 ciclos
- ATRA más ATO durante varios ciclos.
Terapias de mantenimiento
Para algunos pacientes con APL, la consolidación puede ser seguida por una terapia de mantenimiento con ATRA durante al menos un año. A veces también se administran dosis bajas de los medicamentos de quimioterapia 6-mercaptopurina (6-MP) y metotrexato.ATO para otros sitios de enfermedades & # x2014; investigación preliminar
Los éxitos obtenidos con la ATO en el tratamiento de la APL han estimulado el interés científico en los posibles roles de la ATO en el tratamiento de otras neoplasias malignas.En muchos casos, la investigación es muy preliminar, a veces se limita a "probetas y estudios con animales", sin embargo, el hecho de que la ATO se esté explorando en una variedad de sitios y entornos de enfermedades diferentes es, en sí mismo, notable.
A continuación una muestra de estas diferentes direcciones de investigación..
Metástasis pulmonares por cáncer de colon
La terapia adoptiva de células T es un tratamiento que se usa para ayudar al sistema inmunológico a combatir el cáncer y otras enfermedades. Las células T se recolectan del paciente y se cultivan en el laboratorio para maximizar las probabilidades de una respuesta exitosa del sistema inmunológico, y luego se devuelven al paciente para combatir el cáncer..
En un estudio animal de Wang y sus colegas publicado en Oncotarget, La ATO combinada con las células T citotóxicas tuvo un efecto sinérgico y un tiempo de supervivencia prolongado en un modelo de metástasis pulmonar de cáncer de colon. Wang y los investigadores observaron que los éxitos con la terapia adoptiva de células T a menudo se atribuyen a la reducción de las células T reguladoras y que la ATO puede tener efectos positivos al agotar estas células.
Metástasis pulmonares por cáncer de hígado
Dado el éxito de la ATO en la APL, los investigadores se preguntaron si la ATO podría tener un efecto similar en el cáncer de hígado. Las infusiones de ATO han demostrado inhibir el crecimiento de tumores en el cáncer de hígado, según un informe de Lu y sus colegas..
Además, se informa que la ATO es un medicamento eficaz en el tratamiento de metástasis pulmonares de cáncer de hígado con dolor relacionado con el cáncer. Lu y sus colegas notaron que los estudios han demostrado que la ATO puede inhibir la invasión y la metástasis de las células cancerosas del hígado al inhibir una proteína llamada RhoC y que RhoC y su "primo-molécula", ezrin, pueden participar en la función antitumoral de la ATO.
Por lo tanto, su objetivo era estudiar el mecanismo de la inhibición de las células metastásicas del cáncer de hígado por ATO. Utilizaron los patrones de expresión de ezrin antes y después del tratamiento con ATO como su ventana de observación, y encontraron que el tratamiento con ATO puede regular significativamente la expresión de ezrin en el cáncer de hígado..
Glioblastoma multiforme
El glioblastoma multiforme, o GBM, es un tumor cerebral agresivo de rápido crecimiento. Este es el tipo de cáncer que tomó la vida de Ted Kennedy y el que le diagnosticaron al senador John McCain en 2017.
Se ha informado que el trióxido de arsénico inhibe pero no regresa el crecimiento de una amplia variedad de tumores sólidos, incluido el GBM a una dosis clínicamente segura (1-2 μM). Yoshimura y sus colegas observaron que una concentración baja (2 µM) de trióxido de arsénico podría inducir la diferenciación de las células GBM y también podría mejorar el efecto de otras terapias contra el cáncer cuando se usan en combinación en su estudio con ratones, y la esperanza es que esto pueda representar nuevas oportunidades. para futuras terapias de GBM.
Osteosarcoma
El osteosarcoma es un cáncer de huesos común y las tasas de curación no se han movido mucho en los últimos 25 a 30 años.
Un proceso llamado autofagia se refiere a los lisosomas de sus células que degradan y eliminan los agregados de proteínas y los organelos dañados, esencialmente, sacando la basura, para mantener limpio el citoplasma de la célula..
La modulación de la autofagia se ha considerado una estrategia terapéutica potencial para el osteosarcoma, y el estudio anterior indicó que la ATO exhibe una actividad anticancerígena significativa.
Wu y sus colegas demostraron recientemente que la ATO aumentaba la actividad de autofagia en células de osteosarcoma humano experimental (línea celular MG-63). Curiosamente, el bloqueo de la autofagia (uso de drogas o ingeniería genética) disminuido la muerte celular inducida por ATO, lo que sugiere que la ATO desencadena la muerte celular autofágica en células MG-63.
Wu y sus colegas concluyeron: "Tomados en conjunto, estos datos demuestran que la ATO induce la muerte celular del osteosarcoma a través de la inducción de una autofagia excesiva, que está mediada a través de la vía ROS-TFEB. El presente estudio proporciona un nuevo mecanismo antitumoral del tratamiento con ATO en el osteosarcoma ".
Una palabra de Verywell
Durante los últimos treinta años, la APL ha pasado de una enfermedad altamente mortal a una altamente curable. Las estrategias de tratamiento con ATRA, quimioterapia y, más recientemente, ATO, se consideran instrumentales en estos avances..Sin embargo, con estos avances, todavía hay algunos "territorios sin resolver". La seguridad y la eficacia a largo plazo a largo plazo de ATO se pueden considerar aquí, aunque los datos a largo plazo con ATO + ATRA informados hasta ahora han sido favorables. Otra área sin resolver podría ser cuáles son las terapias de mantenimiento preferidas en la era de ATRA / ATO..
