Un resumen de la adrenoleucodistrofia (ALD)
La ALD es un trastorno genético extremadamente raro que afecta a uno de cada 21,000 nacimientos masculinos y uno de cada 16,000 nacimientos femeninos. Se puede diagnosticar definitivamente con una prueba genética capaz de detectar una mutación conocida como ABCD1. La misma prueba se puede usar para la detección prenatal, neonatal y preconcepción.
Si bien el inicio de los síntomas puede variar desde la primera infancia hasta la edad adulta tardía, los niños más jóvenes son los más afectados con la muerte que suele ocurrir entre uno y 10 años después de la primera aparición de los síntomas..
Patrones de herencia
Los síntomas de la ALD pueden variar según el sexo y la etapa de la vida cuando aparecen por primera vez. La ALD es un trastorno recesivo ligado a X, lo que significa que la mutación genética se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos que determinan el sexo de una persona. Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX) y los hombres tienen un cromosoma X y uno Y (XY).En términos generales, los hombres son los más afectados por un trastorno recesivo ligado a X, mientras que las mujeres generalmente son portadoras de la mutación. Hay varias razones para esto:
- Si una pareja tiene un niño, la madre aportará el cromosoma X con la mutación ABCD1, mientras que el padre aportará el cromosoma Y. Dado que la mayoría de las madres tendrán un cromosoma X afectado y un cromosoma X normal, un niño tendrá una probabilidad del 50% de heredar ALD.
- Si la pareja tiene una niña, es extremadamente raro que la madre y el padre contribuyan con la mutación ABCD1. En la mayoría de los casos, la niña tendrá un cromosoma X normal. En tal caso, la enfermedad puede desarrollarse pero ser mucho más leve ya que el cromosoma X normal dominará sobre el cromosoma X con la mutación recesiva ABCD1.
Causas
Una mutación del gen ABCD1 causa el agotamiento de una proteína que el cuerpo necesita para descomponer las moléculas de grasa conocidas como ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA, por sus siglas en inglés). La acumulación resultante de VLCFA parece tener un efecto inflamatorio, destruyendo gradualmente la vaina de mielina de las células que constituyen la materia blanca del cerebro. También afecta directamente la función de las glándulas suprarrenales y los testículos, los cuales producen hormonas.Por qué estas células se ven afectadas y otras no están aún claras debido a que la concentración de VLCFA será la misma en todo el cuerpo. Además, las altas concentraciones de VLCFA en la sangre no se corresponden necesariamente con los síntomas de la ALD. De hecho, algunas personas con alta concentración tendrán síntomas más leves, mientras que las mujeres a veces tendrán valores de VLCFA completamente normales en su sangre.
En general, sin embargo, el 99 por ciento de los hombres con la mutación ABCD1 tendrán concentraciones anormales de VLCFA.
Los síntomas
Incluso si un niño hereda la mutación ABCD1, los síntomas que puede experimentar pueden variar dramáticamente. Al final, puede haber muchas variaciones diferentes de la mutación (genotipos), cada una de las cuales corresponde a una expresión diferente de la enfermedad (fenotipo).Si bien los científicos aún no comprenden completamente estas variaciones, han podido describir los fenotipos basados en características compartidas en hombres y mujeres, específicamente la edad de inicio y el curso típico de la enfermedad..
Los fenotipos de los hombres ALD
Alrededor del 35 por ciento de los casos de ALD se desarrollan antes de los 11 años. Mientras que los hombres de 21 a 37 años representan un grupo aún mayor (46 por ciento), las manifestaciones de la enfermedad a menudo son menos graves y, en algunos casos, nunca pueden progresar más allá de una enfermedad. cierta etapa.Los cuatro fenotipos masculinos más comunes pueden describirse en términos generales de la siguiente manera:
- ALD cerebral infantil ocurre entre los 3 y los 11 años de edad y se asocia con una disminución de la función neurológica, comenzando con la inestabilidad emocional, la hiperactividad y los comportamientos perturbadores, lo que lleva a convulsiones, espasticidad, incontinencia, pérdida de las habilidades motoras, ceguera y eventualmente no responde demencia.
- ALD adolescente ocurre entre los 11 y los 21 años con los mismos síntomas que la ALD cerebral infantil, aunque se desarrolla a un ritmo más lento.
- Adrenomieloneuropatía (AMN) ocurre entre los 21 y los 37 años y se caracteriza por dolor nervioso progresivo (neuropatía), función motora y sensorial alterada y disfunción sexual. Alrededor del 40 por ciento progresará a ALD cerebral..
- ALD adulto es un tipo que todas las características de ALD cerebral, pero sin los síntomas AMN anteriores.
Hay algunos individuos con la mutación ABCD1 que no desarrollan ningún síntoma de ALD. Es difícil decir cuántos hay, dado que la ALD generalmente se diagnostica si aparecen los síntomas. Solo si se realiza la prueba de detección del recién nacido, se puede identificar y rastrear a un niño (más información sobre las pruebas a continuación).
Síntomas femeninos de ALD
Los síntomas de ALD en las mujeres tienden a desarrollarse solo en la edad adulta y serán considerablemente más leves que los hombres. De hecho, la mayoría de las mujeres menores de 30 años estarán completamente sin síntomas. La única excepción es la enfermedad de Addison, que puede atacar a cualquier edad pero afecta solo a alrededor del 1 por ciento de las mujeres con ALD.Por lo general, es solo después de los 40 años de edad que aparecen los síntomas característicos, que se clasifican en términos generales por los siguientes fenotipos:
- Mielopatía leve Afectará al 50 por ciento de las mujeres con ALD, causando sensaciones anormales y en ocasiones incómodas en las piernas, así como también reflejos exagerados..
- Mielopatía moderada a severa, que afecta al 15 por ciento de las mujeres, se caracteriza por síntomas en la AMN masculina, aunque más leves.
- ALD cerebral Sólo afecta a alrededor del 2 por ciento de las mujeres con ALD.
Diagnóstico
La ALD puede ser difícil de detectar ya que la enfermedad tiene muchas variaciones y, a menudo, se confunde con otros trastornos más comunes, particularmente en las etapas iniciales. Esto incluye el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) y la esclerosis múltiple (EM), otra enfermedad causada por la desmielinización de los nervios.Si se sospecha de ALD, el primer paso sería medir la concentración de VLCFA en una muestra de sangre. Esto se realiza con una prueba conocida como cromatografía de gases-espectrometría de masas, que puede detectar y medir compuestos específicos en función de sus propiedades de absorción de la luz. Si los valores de VLCFA son altos, se realizarán pruebas genéticas para confirmar la presencia de la mutación ABDC1.
Si se identifican síntomas cerebrales, se puede ordenar una prueba de imágenes conocida como imaginología por resonancia magnética (MRI). Una MRI, que utiliza campos magnéticos y ondas de radio para visualizar órganos, puede medir cambios minúsculos en la materia blanca del cerebro. Los cambios, si los hay, se pueden medir mediante un sistema conocido como la puntuación de Loes, que clasifica la gravedad de las anomalías cerebrales en una escala de 0 a 34. Cualquier puntuación superior a 14 se considera grave.
Evaluación ALD
Las pruebas genéticas también se pueden usar para detectar la mutación ABCD1 en mujeres embarazadas y recién nacidos. Actualmente, California, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, Nueva Jersey, Nueva York, Pennsylvania, Tennessee y Washington incluyen ALD en el panel de rutina de pruebas de detección de recién nacidos.El desafío de la detección, por supuesto, es que la presencia de la mutación ABCD1 no puede predecir qué tan graves pueden ser los síntomas, si es que los hay. Por otro lado, puede ayudar a asegurar que el tratamiento se administre de inmediato si y cuando los síntomas se desarrollan..
La prueba genética también se puede utilizar para la detección previa a la concepción. En tal caso, si una mujer da positivo en la mutación ABCD1, lo que significa que uno de sus cromosomas X es portador de la mutación ABCD1, la pareja tendrá un 50% de probabilidades de tener un hijo con alguna forma de ALD. Si la madre tiene un resultado positivo, el padre también puede hacerse la prueba, pero es extremadamente improbable que él también tenga la mutación ABCD1 a menos que tenga una ALD y no haya sido diagnosticado..
Tratamiento
La identificación temprana de la mutación ABCD1 es vital para administrar un tratamiento eficaz de la ALD. De los tratamientos que se usan actualmente, solo un trasplante de células madre de la sangre (también conocido como trasplante de células madre hematopoyéticas) es capaz de detener la pérdida de mielina que es fundamental para el desarrollo de la ALD cerebral..Mientras tanto, la terapia de reemplazo hormonal puede usarse para tratar la enfermedad de Addison. Por su parte, el aceite de Lorenzo, una intervención dietética, sigue siendo un tratamiento altamente controvertido con poca evidencia clínica que respalde su uso..
Trasplante de células madre
Un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) es un proceso complejo en el que un niño con ALD se expone por primera vez a altas dosis de quimioterapia y posiblemente a radiación para debilitar el sistema inmunológico de modo que no rechace las células madre donadas. Posteriormente, las células madre de un donante compatible se recogerían de la médula ósea o de la sangre circulante y se transfundirían al receptor..A medida que la médula ósea comienza a "adoptar" estas células, comenzará a producir las proteínas capaces de romper el VLCFA acumulado, generalmente dentro de meses o incluso semanas..
Si bien se ha demostrado que el HSCT prolonga la vida y previene los aspectos más devastadores de la ALD, la efectividad del tratamiento puede variar. Además, el proceso en sí es tan exigente que algunos niños, despojados de sus defensas inmunológicas, morirán de una infección antes de que puedan lograrse los beneficios del tratamiento. Es por esta razón que el TCMH solo se realiza si se desarrollan síntomas de ALD cerebral, principalmente en niños u hombres.
El primer trasplante exitoso tuvo lugar en 1990, y hay muchos más desde entonces. Los niños responden mejor que los adultos y, por lo general, demuestran una mejora marcada en sus puntuaciones de Loes. Si bien un trasplante no necesariamente mejora todos los síntomas, parece prevenir un mayor deterioro de la función neurológica o psiquiátrica, según una investigación de la Universidad de Minnesota.
Lo único que el TCMH no restaura es la insuficiencia suprarrenal..
Cuando se realiza en hombres, el TCMH parece detener en lugar de revertir los síntomas de la ALD. Mientras que la función mental está generalmente estabilizada, las funciones motoras tienden a deteriorarse a pesar del tratamiento. Además, según un estudio del Hospital Necker-Enfants Malades en París, el riesgo de muerte relacionada con el trasplante es alto. De los 14 hombres adultos incluidos en la investigación, seis murieron como consecuencia directa de una infección posterior al trasplante.
Terapia de reemplazamiento de hormonas
Como la enfermedad de Addison, como la insuficiencia suprarrenal, no puede revertirse con un trasplante de células madre, se necesita una terapia de reemplazo hormonal (TRH) para reemplazar las hormonas no producidas por las glándulas suprarrenales. Dependiendo de la severidad de los síntomas, esto puede involucrar:- Medicamentos corticosteroides orales como prednisona o Cortef (hidrocortisona) tomados de una a tres veces al día.
- Florinef oral (acetato de fludrocortisona) tomado una o dos veces al día
Aceite de lorenzo
El aceite de Lorenzo fue un tratamiento desarrollado por Augusto y Michaela Odone en 1985 como un último esfuerzo para curar a su hijo, Lorenzo, quien ya había experimentado síntomas cerebrales graves de ALD. El tratamiento, compuesto de aceite de colza y aceite de oliva, inicialmente se creía que detenía, e incluso revertía, el curso de la enfermedad..Si bien el aceite de Lorenzo puede, de hecho, normalizar las concentraciones de VLCFA en la sangre, no se ha demostrado que su uso disminuya el deterioro neurológico ni mejore la función suprarrenal. Esto sugiere que el VLCFA desempeña un papel menos importante en la progresión de la enfermedad una vez que se ha establecido..
Además, no hay evidencia de que el aceite de Lorenzo pueda prevenir o retrasar el desarrollo de ALD en personas con la mutación ABCD1 que no tienen síntomas, lo que resalta aún más cuánto necesitamos aprender sobre la enfermedad..
